我们认为CD47靶点的安全性是该通路药物差异化的关键，该靶点相关药物也相继在AML/MDS等适应症验证了成药潜力，我们期待后续其在其它适应症的进一步数据读出。我们建议重点关注国内外CD47靶向药物的临床进展：1）吉利德的Magrolimab是进展最快的CD47单抗，已启动治疗AML和MDS的3期临床；2）辉瑞的TTI-621/TTI-622在多种血液肿瘤中展现出活性；3）ALX Oncology的ALX148联合疗法在实体瘤上取得初步疗效；4）信达生物的IBI188正在进行1L MDS的Ib/III期研究；5）康方生物的AK117的早期安全性数据优秀，目前正在进行多项临床探索。
摘要
CD47是肿瘤免疫治疗的热门靶点，阻断CD47-SIRPα“别吃我”信号通路可以增强巨噬细胞对于肿瘤细胞的杀伤。Forty Seven于2019 ASH会议上公布了其CD47单抗Magrolimab与Azacitidine联合治疗MDS和AML患者的1b期优异结果，证明了该靶点的成药性。随后Gilead于2020年3月斥资49亿美元收购Forty Seven，将这一靶点药物的研发热情推向顶峰。天境生物于2020年9月，将其CD47抗体Lemzoparlimab以高达19.4亿美元的金额授权给了AbbVie；辉瑞于2021年8月以22.6 亿美元收购Trillium。
CD47产品的安全性是差异化的关键。CD47通路药物的研发曾一度因为红细胞和血小板的安全性问题受阻，但是各企业通过预激给药，独特表位抗体筛选或抗体分子设计等不同的策略，使该靶点药物的安全性问题得到改善，并在临床上得到验证。在2022年1月，吉利德的Magrolimab因为在临床中出现非预期严重不良反应 (SUSAR)而被FDA暂停了部分临床试验，使CD47靶点药物的安全性再度受到质疑。业界认为这一不良反应可能更多还是和Magrolimab本身的红细胞/血小板毒性相关，并不影响整个CD47靶点的前景，后续安全性更好的产品有望缩小与Magrolimab在进度上的差距。
AML/MDS是CD47药物相对确证的适应症，期待临床数据进一步读出。对于CD47靶向药物的市场空间，我们从以下三个领域拆分：1）AML/MDS是目前CD47靶向药物相对更确证的适应症，已有产品进入3期临床，其空间约在25亿美元；2）NHL，MM等其它血液瘤是CD47探索的方向，已有初步疗效数据，我们预计其有望进一步拓展CD47药物市场；3）实体瘤是CD47的终极目标，目前已有多款药物单药或联合在实体瘤中展现疗效，我们预计CD47有望成为新一代重磅靶点药物。
风险
CD47靶点安全性不及预期；药物临床研发进展受阻；临床进展不及预期。
正文
投资逻辑
CD47：当下免疫检查点抑制剂中的热门靶点
CD47-SIRPα：阻断“别吃我”信号通路，实现对肿瘤细胞的免疫杀伤。SIRPα由三个类似免疫球蛋白的细胞外结构域和假定的酪氨酸结构域组成，SIRPα仅仅表达于巨噬细胞、树突细胞以及神经细胞表面。CD47是一种拥有5个跨膜域的糖基化跨膜蛋白，在健康和癌症细胞上都有表达，广泛表达于几乎所有正常细胞表面。免疫反应中，正常细胞通过表面的CD47与巨噬细胞表面的SIRPα结合，释放“别吃我”信号，从而保证正常细胞不被巨噬细胞吞噬。而CD47在一些肿瘤细胞表面往往也是过表达的，这些肿瘤细胞利用高表达的CD47通过CD47/SIRPα信号通路实现免疫逃逸从而避免巨噬细胞的吞噬。
CD47是当下免疫检查点抑制剂中的热门靶点。Forty Seven于2019年美国血液年会（ASH）上公布了其CD47单抗Magrolimab与Azacitidine联合治疗骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓系白血病（AML）患者的1b期优异结果，证明了该靶点的成药性。随后Gilead于2020年3月斥资49亿美元收购Forty Seven，将这一靶点药物的研发热情推向顶峰。天境生物也于2020年9月，将其CD47抗体Lemzoparlimab以高达19.4亿美元的首付款+里程碑授权给了AbbVie。辉瑞于2021年8月花费22.6 亿美元收购Trillium。
CD47通路药物安全性已得到改善，成药性得以验证
CD47通路药物的研发历史一度因为红细胞和血小板等细胞引起的安全性问题受阻。2019年，Forty Seven的CD47单抗Magrolimab亮相ASH，在AML和MDS等适应症方面表现出良好的有效性，并通过预激给药策略使药物达到了可控的安全性，随即CD47靶点的相关药物研发又引起各药企的广泛关注。当前，针对该靶点成药的安全性问题各个企业已采用抗体筛选技术或独特的抗体分子设计等方式规避安全性问题，使该靶点药物的安全性问题得到改善。我们认为当前CD47通路药物的安全性问题已经得以解决，能够满足抗肿瘤药物的安全性需要。
CD47-SIRPα信号通路药物设计关键问题——安全性
药物设计需要重点关注红细胞和血小板减少的安全性问题。CD47不仅表达在肿瘤细胞表面，还表达在正常细胞表面包括T、B、RBC、血小板、造血干细胞等。对于正常细胞，仅仅阻断CD47-SIRPα的相互作用，不足以引发吞噬作用，还需要钙网蛋白等“吃我”信号的助攻。在肿瘤细胞、衰老的红细胞和血小板中并不表达“吃我”信号，因此阻断CD47-SIRPα的相互作用会直接引发对肿瘤细胞、红细胞和血小板的吞噬作用。因此关于CD47的研发重点是需要关注如何在保护红细胞和血小板的同时，最大程度地杀伤肿瘤细胞，这也是各企业 CD47 药物研发的核心。
企业已通过各种方法解决CD47靶点安全性问题
CD47通路药物当前安全性问题已得到良好控制。2017年Arch Oncology公司的CD47单抗Ti-061和2018年Celgene公司的CD47单抗CC-90002先后因血凝反应（HA）引起的严重溶血反应退出临床研发。直到Magrolimab通过预激给药策略将药物安全性在临床得到有效控制，并在2019年ASH会议上公布MDS和AML的有效数据，才使得CD47靶点重新回到人们的视野。在解决靶向CD47通路的药物安全性问题方面，当前各企业通过采用预激给药、筛选独特表位抗体或设计选择合适的IgG亚型抗体分子规避抗体安全性问题，安全性问题在临床中也已证实得到良好控制[1]。
预激给药策略：即首先采用低剂量的启动剂量来清除衰老的红细胞，并刺激网织红细胞成熟分化产生新的红细胞，这些红细胞在之后较高的维持剂量下不易被药物杀伤，所以能够减轻贫血副作用，例如吉利德的Magrolimab和信达生物的IBI188。
筛选独特表位抗体：一些企业在筛选CD47抗体时即明确目标是选择不结合红细胞的差异化CD47抗体，对筛选过程进行合理设计，筛选一些靶向独特表位的抗体，在保持对肿瘤CD47高亲和力的同时，降低对红细胞CD47的结合，例如天境生物的Lemzoparlimab（来佐利单抗）和康方生物的AK117等。
设计选择合适的IgG亚型：IgG1相对于IgG4具有更强的Fc端效应，理论上IgG1抗体能够更好的激活巨噬细胞的吞噬作用。但是如果选择IgG1，则会更大程度的激活免疫细胞对红细胞的攻击，因此一些企业为了规避由此产生的红细胞毒性，在筛选抗体时选择IgG4亚型。例如ALX Oncology的Evorpacept采用Fc端灭活的IgG4亚型，辉瑞公司的TTI621和TTI622则分别采用IgG1亚型和IgG4亚型，并且公司根据前期临床结果选择在后续临床更多布局TTI622。亚型的选择同样对单药疗效产生影响，Evorpacept（Fc端灭活）几乎无单药疗效，因此在临床布局上选择与其它具有ADCC/ADCP活性的抗体药联用才能达到治疗效果。
当前针对CD47-SIRPα信号通路的抗癌药物设计思路主要包括抗CD47抗体，抗SIRPα抗体以及SIRPα Fc融合蛋白。截至2021年底，全球共有22款靶向CD47通路的候选药物在NCT注册平台注册相关临床试验，其中包括9款抗CD47单抗，2款抗SIRPα单抗，7款双抗及2款SIRPαFc融合蛋白。目前暂无该靶点药物上市。
Magrolimab临床被暂停，不影响CD47靶点前景
在2022年1月25日，吉利德宣布由于研究人员报告的非预期严重不良反应(SUSARs)在各研究组间存在明显的不平衡，美国FDA已对其CD47单抗Magrolimab+阿扎胞苷(azacitidine)的联合研究进行部分临床暂停。吉利德表示目前尚未发现不良反应的明显趋势或新的安全信号。
尽管现在还未披露SUSAR的具体信息，业界认为这一不良反应可能更多还是和Magrolimab本身的红细胞/血小板毒性相关[2]。虽然Magrolimab通过独特的Priming dose方案降低了相关副作用的发生率，但是患者在接受Magrolimab+阿扎胞苷治疗后都出现了比较严重的血小板下降，且G4血小板减少的发生率约为40%，这样高比例的副作用有可能在后期的对照临床中带来SUSAR。
Magrolimab的临床暂停使得CD47靶点药物的安全性再度受到质疑。但业界认为这一不良反应可能更多还是和Magrolimab本身的红细胞/血小板毒性相关，并不影响整个CD47靶点的前景，后续安全性更好的产品有望缩小与Magrolimab在进度上的差距。
CD47：百亿靶点，期待潜力进一步释放
对于CD47通路药物的市场空间，我们认为可以从以下三个领域拆分：1）AML/MDS是目前CD47靶向药物相对更确证的适应症，其空间约在157亿人民币；2）非霍奇金淋巴瘤（NHL）等其它血液瘤是CD47探索的方向，目前已有初步疗效数据，未来联用治疗潜力尚需进一步数据验证；3）实体瘤是CD47的终极目标，目前已有多款药物单药或联用策略在实体瘤中展现出疗效，CD47+PD-1的联用也在头颈鳞癌（HNSCC）等瘤种中展露疗效，当CD47靶向药物在实体瘤中得到概念验证（POC）后，我们预计CD47有望成为新一代重磅药物靶点。
MDS是较为确切的适应症，药物潜力得到初步验证
高风险MDS（HR-MDS）历史获批药物寥寥无几，治疗效果有限。根据美国癌症协会的数据，2020年全球约有35万名MDS患者，并预计到2025年全球MDS患者将增至39万。根据2018年公布的IPSS风险分层，极低、低、中、高和极高风险MDS患者的中位生存期分别为8.8年、5.3年、3.0年、1.6年和9.6个月。对于高风险的MDS患者，FDA批准的药物仅有阿扎胞苷和达珂，但是其ORR仅能达到16-17%，存在巨大的未被满足的临床需求。
FDA授予Magrolimab在MDS的突破性疗法认定。根据2019年ASH公布的数据，在33名可评估MDS患者中，Magrolimab治疗的客观缓解率（ORR）达到91%，包括42% 的完全缓解（CR），24% 骨髓完全缓解，3% 的部分缓解和21% 的血液学改善。据此有效性数据，2020年9月17日，FDA授予Magrolimab在MDS的突破性疗法认定。在安全性方面，治疗相关不良事件（TRAEs）包括贫血（38%）、疲劳（21%）、中性粒细胞减少（19%）、血小板减少（18%）和输液反应（16%），大多数为3-4级。
Evorpacept 和IBI188 MDS适应症小样本数据证实MDS适应症有效性。ALX Onocology公司的Evorpacept是一款无Fc活性的IgG4 SIRPα Fc融合蛋白，单药安全性良好，与阿扎胞苷联用治疗MDS同样表现出良好的有效性，根据2021年ASH会议公布数据，在6名高风险MDS患者中，Evorpacept治疗的ORR达到50%（3/6），其中在tp53突变的HR-MDS患者中，2名患者CR，1名患者骨髓完全CR。信达生物于2022年JPM会议公布IBI188一线治疗MDS，ORR达到83.3%（10/12），2例患者达到CR。
MDS适应症开发存在难度，多款药物在后期临床中验证失败。武田的NEDD8激活酶抑制剂Pevonedistat曾在2期临床数据中于HR-MDS患者中达到ORR 75%（24/32），但公司于2021年9月2日，宣布3期临床研究Pevonedistat-3001，无事件生存期（EFS）的主要终点未达到预先定义的统计意义，3期临床研究宣告失败。同年，Aprea公司的tp53抑制剂Eprenetapopt在3期临床招募了154名tp53突变的MDS患者，两组患者分别接受Eprenetapopt联用阿扎胞苷和单药服用阿扎胞苷，Eprenetapopt联合阿扎胞苷组的CR率为33.3%（95%CI: 23.1%-44.9%），阿扎胞苷组的CR率为22.4%（95%CI: 13.6%-33.4%）（P=0.13）。虽然Eprenetapopt联合阿扎胞苷组CR率更高，但没有达到预定的统计学意义（P=0.05），因此该药的3期临床研究也未达到主要终点。
MDS药物治疗手段非常有限，当前诺华的TIM-3单抗Sabatolimab和CD47通路药物证实在MDS患者中显示初步的治疗效果。14名可评估tp53突变的MDS患者服用Sabatolimab和低甲基化药物（HMA），71.4%的患者显示疾病患者，中位持续缓解为21.5个月，在51名可评估高风险MDS患者中，56.9%的患者显示疾病缓解，mDoR为16.1个月。仅就Magrolimab和Sabatolimab两款药物当前数据对比，Magrolimab客观缓解率和完全缓解率均更高，临床研究证实多种类型的CD47通路药物均在MDS患者中有响应，但是早期的ORR/CR数据能否转换为临床OS获益，还需要后期数据的进一步验证。我们认为CD47通路药物在未来MDS中的治疗效果前期数据得到初步验证，但是最终药物是否验证成功有待进一步数据的读出。
我们预计CD47通路药物在MDS适应症上的市场规模约为70.4亿元。目前Magrolimab正在开展一线（1L）治疗较高危MDS（约占所有MDS人群的30%）的3期临床研究。我们预计2035年CD47在MDS适应症上的市场空间约为70.4亿元，其中海外市场约65.5亿元，国内市场约4.9亿元。
AML是相对确切的适应症，药物潜力得到初步验证
AML多年来的标准疗法一直是“7+3”疗法，即阿糖胞苷（LDAC）使用7天，柔红霉素使用3天。但是这种化疗方法不适用于高龄患者以及部分人群。直到2018年FDA批准艾伯维的Venclexta联合阿扎胞苷、或吉西他滨、或低剂量阿糖胞苷，用于治疗1L 高龄的AML，AML领域才出现较为有效的靶向药治疗方式。
Magrolimab在AML中表现出良好的有效性。2020年ASCO公布Magrolimab联用阿扎胞苷治疗AML的数据，在1L AML患者群体中，可评估患者43位，其中27人（63%）取得了响应，18人（42%）取得了CR，还有5人（12%）为CRi。对于29名有tp53突变的患者，其中20人（69%）取得了响应，13人（45%）取得了CR，还有4人（14%）为CRi。安全性方面观察到超过15%的TRAEs，所有患者中4.7%因药物相关AE停止治疗。与Bcl-2抑制剂Venclexta相比，Magrolimab针对tp53突变的AML在有效性数据方面表现优秀，目前吉利德正在开展Magrolimab联用阿扎胞苷与Venclexta联用阿扎胞苷在tp53突变的AML适应症的头对头临床研究，并且正在开展Magrolimab联用阿扎胞苷和Venclexta的1L 治疗AML的临床研究（2022.1.26临床被FDA暂停），这也是后续多款安全性更好的CD47通路药物开发AML适应症的药物策略布局。
我们预计CD47通路药物在AML适应症上的市场规模约为87.0亿元。目前Magrolimab正在开展两项一线治疗AML的3期临床，包括和阿扎胞苷联用治疗TP53突变的AML患者，以及和阿扎胞苷+venetoclax联合治疗不适合诱导化疗的AML患者。我们预计2035年CD47在AML适应症上的市场空间约为87.0亿元，其中海外市场约83.7亿元，国内市场约3.3亿元。
NHL疗效得到初步验证
CD47通路药物同样在NHL中证实了初步疗效。天境生物的来佐利单抗，吉利德的Magrolimab和ALX Onocology的Evorpacept均在NHL有数据读出，初步的临床研究证实了各CD47药物的有效性。吉利德Magrolimab在末线DLBCL中展现出了优秀的疗效。ASCO 2019会议披露的1b期结果显示，在此前接受过≥3线治疗的DLBCL患者中，接受Magrolimab联合CD20抗体利妥昔单抗（Rituximab）治疗的ORR达到了38%（15/39），其中7人为CR（18%）。同时联合疗法展现出了持久的疗效，截至2019年5月，3名CR患者响应时间达到了16个月，17个月和24个月以上。Evorpacept的1期数据入组了32名患者，与利妥昔单抗联用在淋巴瘤同样表现出治疗效果。天境生物于2021年AHS会议公布来佐利单抗治疗NHL的最新数据，在临床可评估7名先前接受过CD20治疗的r/r NHL患者（平均接受过4线前线治疗，包括2名DLBCL，1名MCL，5名FL）中，出现4例CR（1名FL-DLBCL，3名FL），1例PR，总ORR 71%，DCR为100%，所有患者都观察到了肿瘤缩小。总体安全性良好，仅有1例患者报道了3级的咳嗽/瘙痒/皮疹，其余TRAEs均为1-2级。
我们认为CD47靶向药物也有望成为未来血液瘤联用的基石产品之一。对于NHL等血液瘤，一线方案仍然是以CD20抗体为主的R-CHOP方案，BTK抑制剂等单药在末线的疗效不佳，末线患者仍有较大的未被满足需求。CD47疗法联合CD20抗体在末线NHL中已展现出了优效的初步疗效，也是目前CD47靶向药物探索的重点方向之一。目前多款CD47通路药物正在探索在血液瘤中更多的可能性，期待未来数据的进一步披露。
实体瘤主要发展联用策略，期待更多数据披露
Evorpacept（ALX-148）是实体瘤领域进度最快的CD47通路药物。Evorpacept是Fc段灭活的SIRPα Fc融合蛋白，机制上产品不激活免疫杀伤，只起到关闭通路的作用，在实体瘤的探索方面采取联用策略。根据2021年SITC会议公布的数据，ALX148联合曲妥珠单抗、雷莫芦单抗、紫杉醇治疗2L+胃癌患者的临床中，ORR达到了72.7%（13/18），中位总生存期（mOS）为17.1个月，与目前一些疗法相比，四药联用显著改善ORR。据此结果，2022年1月27日FDA授予Evorpacept治疗胃癌的孤儿药资格。目前ALX Oncology公司在ASPEN-01试验的基础上正在进行2L HER2+胃癌的扩大人群规模研究（ASPEN-06），当前未向1L疗法延伸。
在另一项Evorpacept联合Keytruda和化疗治疗头颈鳞癌的临床中，在1L头颈癌的患者中取得了38.5%（5/13）的ORR，12个月的总生存率为87.5%，相较于KN048试验中单药联合化疗的ORR当前数据没有很大的提升，但是12个月的总生存期比率（12mOSr）相较现有疗法有大幅提升，KN048试验12mOSr只有44%-53%，ALX-148达到了87.5%。在此前2L+未接受过免疫治疗（CPI naïve）的患者中，Evorpacept联合Keytruda和化疗取得了40%（4/10）的ORR，虽然样本量较少，但这相较于KN040试验中单药14.6%的ORR有着明显改善，并且12mOSr也达到了了80%。据此结果，Evorpacept正在开展ASPEN-03和ASPEN-04关于头颈癌的适应症临床，主要终点添加了12个月总生存期比例（12mOSr)。
除了Evorpacept的联用策略在实体瘤中展现出了疗效，还有其他多款CD47通路药物在实体瘤领域展现出治疗潜力：
► 天境生物的lemzoparlimab在1期临床中，出现了一例PR（黑色素瘤），该患者此前接受过PD-1免疫疗法治疗。
► Arch Oncology公司的AO-176（CD47单抗）在ASCO 2021会议上披露了初步结果，1名子宫内膜癌患者达到PR（1/27，4%），7名患者取得SD（7/27，26%）。
► OSE Immunotherapeutics的BI765053 (SIRPα单抗) 在ASCO 2021会议上披露了初步结果，一名肝癌患者取得了PR，肿瘤缩小了55%且维持了9个月以上。
虽然2021年SITC 会议数据披露之后，ALX Oncology股价下跌，市场普遍认为Evorpacept表现不及预期。但是我们认为当前多款CD47通路药物已经展现出实体瘤治疗的潜力，至少证明该靶点有效，后续的CD47通路药物若能解决安全性问题，即使在机制设计上为了取得更好的安全性牺牲单药疗效，在治疗上发展联用策略，后续在实体瘤布局上选择合适的适应症也终将会体现CD47通路药物的市场价值。
优先关注临床推进速度较快及具备国际化能力企业
2022年1月26日，吉利德发布公告称，因出现可疑非预期严重不良反应（SUSARs），FDA暂停CD47通路FIC药物Magrolimab联用阿扎胞苷治疗的所有临床研究，其他临床研究则不受影响。受此消息影响，CD47概念股出现大跌现象。我们认为以前期药物的临床探索为基础，当前越来越多的CD47通路药物通过分子设计及筛选等策略均能得到安全性较好的CD47通路药物，因此CD47靶点的成药性并非当下主要问题。当前CD47靶点竞争激烈，我们认为企业是否具备产品国际化能力将药物市场扩容至海外或将是未来CD47通路药物的主要看点。
重点产品介绍
Magrolimab（吉利德）：重点推进AML/MDS/NHL适应症
Magrolimab 是CD47通路药物的全球首款靶向药，在解决药物安全性问题方面采用预激给药策略。当前已在AML/MDS/NHL有临床数据公布，优异的疗效也引起市场对于CD47通路药物的广泛关注。在临床数据证实的安全性方面，于前期开展的临床中，有一定比例的3-4级TRAEs事件发生，但安全性事件可控。但是近期因出现可疑非预期严重不良反应（SUSARs），FDA暂停了Magrolimab与阿扎胞苷联用的临床研究中，后续我们认为仍可以持续关注Magrolimab的临床动向。
Evorpacept（ALX Oncology）：全球实体瘤临床进度最快
Evorpacept（ALX-148）是一款无Fc端的SIRPα Fc融合蛋白，无Fc端介导的ADCP功能。Evorpacept具备三个特点：①贫血相关副作用低：红细胞不会出现普通CD47抗体介导的巨噬细胞吞噬，因此使用Evorpacept很少会出现红细胞吞噬导致的贫血副作用；②单药效果有限，联合用药具备潜力：与靶向抗体联用，例如曲妥珠单抗，因为曲妥珠单抗的Fc是有ADCP活性的，可以最大化的提升巨噬细胞吞噬HER2+癌细胞；③与PD-1联用具备潜力：Evorpacept机制证实该药具备直接激活树突细胞的功能，并且能够间接激活T细胞，所以如果与PD-1联用，也可大大增强其疗效。Evorpacept单药临床证实无治疗效果，在治疗策略布局上主要使用联合用药，目前已在实体瘤胃癌和头颈癌有临床数据读出。该药整体安全性较好，多药联用潜力大，包括和副作用比较大的化疗联用，联用也是公司后续临床布局的主要策略。
来佐利单抗（天境生物）：中国临床进度最快
天境生物针对传统CD47抗体的安全性问题，筛选靶向独特表位的抗体得到候选分子来佐利单抗。来佐利单抗结合位点特殊，由于红细胞CD47的N50糖基化，导致来佐利单抗与红细胞结合更差，但是保留了对肿瘤位点的结合能力。来佐利单抗目前入组中外患者近150人，在当前的临床研究中表现出很好的安全性，TRAEs多为1-2级。安全性是来佐利单抗的差异化优势。2021年，艾伯维以2亿美元首付款和17.4亿美元潜在里程碑付款获得来佐利单抗在海外的商业化权益。
TTI621/TTI622（辉瑞制药）：辉瑞公司重金收购
2021年8月，辉瑞公司以总额22.6亿美元金额收购Trillium Therapeutics，Trillium公司的核心产品TTI621和TTI622是两款SIRPα Fc的融合蛋白，其中TTI621为IgG1 亚型，TTI622为IgG4亚型。机制上TTI-622的IgG4 Fc区域与Fc受体之间的相互作用比IgG1更为有限，因此公司预计TTI-622将向巨噬细胞传递更为温和的“吞噬”信号。1期剂量爬坡数据显示，TT1621剂量递增窗口更窄，TTI621 剂量爬坡窗口为0.2-2 mg/kg，TTI622 剂量爬坡窗口为0.8-18 mg/kg。在与血液学相关的安全性事件发生比率方面，TTI622 TRAEs发生率更低，安全性更好。根据公司公告，公司后续在临床布局方面，TTI622计划开展临床更多。
IBI188/IBI332/IBI397（信达生物）：单双抗双重布局
信达生物研发管线中有3款CD47通路相关产品，分别为处于临床阶段的IBI-188（CD47）和IBI-322（PD-L1/CD47）以及临床前阶段的IBI-397（SIRPα单抗）。IBI188是一款IgG4的CD47单抗，1a期临床数据显示IBI188最高探索剂量为30mg/kg QW，各剂量组均未发生剂量限制性毒性，整体耐受性良好。IBI188计划在2022年启动MDS适应症的注册研究。IBI-322是First-in-Class的PD-L1/CD47双抗，该药可以降低CD47与红细胞的结合进而减轻贫血不良反应的发生。IBI-397是潜在的首款SIRPα 单抗，目前处于临床前研究阶段。
AK117（康方生物）：安全性优秀，中国临床进度靠前
AK117是一款IgG4的CD47单抗。AK117临床前研究显示在保留抗肿瘤活性的同时，消除了红细胞凝集作用，并显著降低其介导的巨噬细胞对红细胞吞噬活性，展示出了区别于其它抗CD47抗体药物的安全性良好的差异化特征。1期临床试验显示15名晚期或转移性实体瘤患者对AK117的安全和耐受性良好，无血液学相关严重的治疗不良事件发生。
其它CD47通路药物
IMM01（宜明昂科（未上市））: IgG1的SIRPα Fc融合蛋白。共有14名患者(中位年龄49岁；先前接受过3种治疗)纳入6个剂量递增队列(0.003 mg/kg、0.01 mg/kg、0.05 mg/kg、0.15 mg/kg、0.5 mg/kg和1.0 mg/kg)。入组的肿瘤类型有滤泡淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤。在1.0 mg/kg以下未观察到DLT。最常见的治疗相关不良事件为血小板减少(54%)、中性粒细胞计数下降(36%)、发热(36%)和贫血(27%)。1例患者出现3级以上安全性事件。
HX009（HanX Biopharma（未上市））: CD47和PD-1双抗，理论上Hx009可以通过同时激活先天免疫和获得性免疫应答，抑制肿瘤免疫逃逸，释放免疫检查点的免疫抑制，从而达到协同抗肿瘤作用。目前正在进行实体瘤的临床探索，7.5 mg/kg也没有DLT发生。实体瘤中表现出了初步的积极数据。
AO176（Arch Oncology）: IgG2的CD47单抗。AO-176不仅能优先与肿瘤细胞而非正常细胞结合，在其酸性微环境(低pH)下更有效地结合肿瘤；AO-176与RBC的结合程度较低，在体外，即使红细胞浓度高达200 mg/mL，也不能凝集红细胞达1 mg/mL。AO-176目前剂量递增临床确定2期推荐剂量是10 mg/kg；安全性方面3级以上TARE为血小板减少（22%），在多种肿瘤类型中观察到初步响应。
TG1801（TG Therapeutics）: CD19和CD47双抗。通过联合靶向CD47和CD19, TG-1801有可能克服现有靶向CD47治疗的局限性，避免不加选择地阻断CD47对健康细胞造成的副作用。目前，有2个1期临床试验正在进行。
风险
► CD47靶点安全性不及预期。吉利德的Magrolimab因出现可疑非预期严重不良反应（SUSARs）而被FDA暂停临床，虽然业界普遍认为不良反应可能更多还是和Magrolimab本身的红细胞/血小板毒性相关，但是仍存在和CD47通路相关的风险。
► 药物临床研发进展受阻。临床药物开发是一个漫长而昂贵的过程，结果存在不确定性。在研公司可能无法按计划完成其候选药物的临床试验，药物开发进度可能会受到其合作伙伴临床开发进度的影响。
► 临床进展不及预期。由于CD47产品在实体瘤等领域的疗效还未充分验证，未来在这一领域的进展不确定性较大，可能会不及预期。
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[1]CD47 Blockade by Hu5F9-G4 and Rituximab in Non-Hodgkin’s Lymphoma. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1807315
Lemzoparlimab: A Differentiated CD47 Mab in Clinical Study. https://www.i-mabbiopharma.com/lemzoparlimab_data_readout.pdf
[2]https://mp.weixin.qq.com/s/h_Q1fk0q_qahHfaauOmrTg
文章来源
本文摘自：2022年2月22日已经发布的《创新药前沿系列（1）—— CD47：阻断“别吃我”信号，治疗潜力已现》
